精神神经疾病是困扰人类的重大公共卫生和社会问题。长期以来，人类一直致力于精神疾病机理和新药的研发，以此来解除患者备受的精神痛苦。经过科学研究发现，很多神经精神系统疾病包括焦虑症、老年痴呆及精神分裂症均与甲型伽玛氨基丁酸受体功能改变有关，甲型伽玛氨基丁酸受体可作为多种神经药物的作用靶点。这一科学发现为人类研发精神疾病新药找到了希望。然而，就当科研人员以甲型伽玛氨基丁酸受体为靶点进行新药研发时，才发现新药探索之旅困难重重：首先，精神疾患多属于复杂疾病，发病机制特别是遗传学机制往往不清楚；其次，甲型伽玛氨基丁酸受体属于大分子膜蛋白多聚体，其结构复杂难解，为药物设计带来困难；加之，现有作用于甲型伽玛氨基丁酸受体的安定类药物，副作用大，不适合长期服用。

薛红在香港科技大学应用基因组中心实验室工作照

创新破冰需要非凡勇气和毅力。而在这过程中，总有人负重前行，为人类的健康梦勇往直前。香港科技大学理学院生命科学部薛红教授就是其中一位，面向科研难点，她围绕中枢甲型伽马氨基丁酸受体与人类精神疾病关系，及相关新药研发方面进行了深入而有开创性的研究，国际率先发现并验证了甲型伽马氨基丁酸受体β2亚基基因（GABRB2）在精神分裂症中的关键作用，不仅为精神疾病提出了具国际影响力的重要理论认知及新的诊治途径。而且推动精神疾病治疗药物研发和产品化，为人类对抗精神疾病构建健康屏障。

发现精神分裂症易感基因及分子遗传机理

薛红团队在世界范围内首次报道了一个甲型伽玛氨基丁酸受体基因的单核苷酸多样性与精神分裂症的相关性。这项发现已由其他国际研究团队验证，发现该基因信使核糖核酸剪接异构体在精神分裂症脑中的表达差异性减低并发现两个新的剪接异构体。而且发现该基因信使核糖核酸的表达与剪接是与基因型呈量性相关的，继而发现该基因的两个异构体在蛋白水平上具有不同的电生理学特性，并证明这个功能上的差异与能量水平，及该受体蛋白的一个磷酸化位点有关。运用群体遗传学分析及分子遗传学手段，更发现该基因受到正向自然选择、处于同源重组热点，这在精神分裂症易感基因中属于首例。在小鼠中敲除同源基因Gabrb2，证实了该基因在精神分裂症发病机制中的关键作用。

薛红团队不仅在国际上首先发现和验证了甲型伽马氨基丁酸受体β2基因（GABRB2）是精神分裂症的强关联基因，还从多个技术层面深入解析其结构、功能变化特征。当前，薛红团队首先发现并报告的GABRB2，已成为认知最深、证据最强的精神分裂症关联基因之一。这一发现为精神分裂症提供了新的发病机制和治疗靶标。薛红也因这项工作获得了香港裘槎基金会高级研究员荣誉。

薛红接受香港裘槎基金會颁奖

创新解析甲型伽玛氨基丁酸受体结构

知己知彼，百战不殆。在薛红看来，科学研究也是如此，想要利用甲型伽马氨基丁酸受体攻克精神疾病，就必须与其“交朋友”。为此，在深入研究的基础上，科研就是要乘胜追击，在前期科学研究的基础上，薛红带领团队结合生物信息学、生物化学及分子生物学方法，率先将甲型伽玛氨基丁酸受体穿膜蛋白复合体，划分为稳定的结构域，并成功高表达为重组蛋白，用于解析受体蛋白结构特征及药物结合位点。使基于受体结构的药物设计成为可能。薛教授团队更进一步结合了冷冻电镜和人工智能（AlphaFold）方法对甲型伽马氨基丁酸受体进行了深度解析，并于最近在国际期刊发表。

薛红领导的研究团队运用人工智能方法（AlphaFold）结合实验资料解析甲型伽玛氨基丁酸受体三维结构，于去年在国际期刊发表

薛红团队还运用生物信息学方法，深入研究了神经递质受体的分子进化，并据此提出了对该受体家族的系统分类方法，为中枢神经系统的功能演绎，以及神经精神疾病与环境因素相互作用的研究，提供了重要的基础。

研究发现对抗精神疾病的中草药活性物质

药物是治疗精神疾病有效方式之一。面对精神疾病给患者带来的折磨和痛苦，薛红急在心里。此刻她能做的就是尽快研发出医治良药。她和团队紧密围绕甲型伽马氨基丁酸受体的结构功能与分子进化，及其在中草药来源抗精神类疾病药物研发中的应用，进行了深入的基础和转化研究。最终，运用受体活性指导下的分离技术，从传统中草药中寻找到一系列具有中枢神经系统活性的有效物质，特别是天然黄酮类物质。包括甲型伽玛氨基丁酸受体的部分激动剂、拮抗剂及反向激动剂。其中一个部分激动剂的受体亲和力在亚纳摩尔级，超过了化学合成药。而所发现的黄酮类甲型伽玛氨基丁酸受体拮抗剂，则属于同类首次报道。特别是所发现的甲型伽玛氨基丁酸受体部分激动剂，因其副作用小，而极有可能取代安定类抗焦虑药。为了有效地从中草药中分离纯化药用活性成分，薛教授团队更发明了驱散流动相液相层析技术，获得中国及美国专利，并得到香港政府支持，在香港科学园进行产业化研发。

上述研究成果在国际上产生了重大影响，仅汉黄芩素的一篇论文总引用332次，也是国际首次报道中草药来源的神经活性黄酮。该系列研究受到国际同行好评，澳大利亚悉尼大学药物化学家Graham A.R. Johnston、阿根廷布宜诺斯艾利斯大学药理学家Mariel Marder给予高度评价，认为“黄酮2’-羟基被证明对受体结合很重要。这一发现已引导合成了多个具有高受体结合力及体内活性的黄酮”。

此外，薛红团队循迹情志病验方，运用神经药理学技术，构建了通过甲型伽马氨基丁酸受体发挥作用的，四味草药小复方“二胡欢藤”获中国发明专利，其制剂“康尔宁”获香港政府过渡销售批准。并在小鼠模型中发现其主要活性单体具抗焦虑及抗抑郁作用。在此基础上进一步发展出具有抗中枢系统炎症及抗衰老作用的小复方，获得中国及美国专利授权。有望发展出更多临床亟需的新药。

保障人类健康科研，责任重大，使命光荣。薛红始终认为创新永无止境，面向人类精神疾病的科学探索，她将和团队始终驰骋在科技的最前沿，与疾病赛跑，以创新之力塑造人类精神世界的健康未来。（马霞）